Le docteur David Michonneau est médecin clinicien et chercheur en immunologie et hématologie. Il étudie l’allogreffe de moelle osseuse, qui fait partie de l’arsenal thérapeutique contre les hémopathies malignes. Ses recherches se sont révélées précieuses pour agir sur la principale complication de l’allogreffe : la GvHD.
MCU-PH dans le Service d’Hématologie – greffe de moelle de l’hôpital Saint-Louis
Une belle histoire entre David Michonneau et l’association Laurette Fugain
David Michonneau a été 2 fois lauréat du Prix Laurette Fugain (2009 & 2017). Ce prix honorifique distingue des jeunes médecins ou chercheurs ayant publié un travail jugé contributif à l’excellence de la recherche médicale.
En 2019, le Conseil Scientifique et Médical de l’association a également retenu un autre de ses ambitieux projets. Il s’agissait d’une « cartographie du système immunitaire des donneurs et des receveurs après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ». Ce travail a d’ailleurs fait l’objet en 2022 d’un article remarqué dans la revue Science Translationnal Medecine.
Par la suite, David Michonneau a bénéficié d’un financements du HTC Project, programme international de recherche, d’innovation et de formation inédit, créé autour des patients et pour les patients.
Pour toutes ces raisons, nous souhaitons ici mettre en lumière l’expertise et le regard de ce médecin chercheur, soutenu dès ses débuts par l’association Laurette Fugain, avec succès.
Quelques résultats issus de publications récentes de D. Michonneau
Malgré l’amélioration de la prise en charge clinique, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques rencontre encore des échecs. Ils sont principalement dus à la réaction du greffon contre l’hôte (GvHD).
Récemment, il a été démontré que l‘immunité allogénique peut être influencée par des facteurs externes. En particulier, le microenvironnement des tissus ou le microbiote de l’hôte.
À partir de 2 cohortes indépendantes de patients ayant reçu une greffe allogénique provenant de frères et sœurs HLA identiques (greffe dite « géno-identique ») et en utilisant différentes techniques de biologie moléculaire, 2 types d’observations ont été faites :
- Chez les patients qui présentent une GvHD, l’étude montre que la réponse immunitaire allogénique au cours de la GvHD aiguë pourrait être influencée par les acides biliaires et par la diminution de la production de ligands des récepteurs aryl-hydrocarbon (AhR) par le microbiote, ce qui pourrait limiter l’induction de l’indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et stimuler la réactivité des lymphocytes T du donneur. En effet, les profils métaboliques diffèrent nettement entre les receveurs et les donneurs.
- Au début d’une GvHD aiguë, en plus des métabolites dérivés de l’hôte, on observe une variation significative des métabolites dérivés du microbiote. C’est en particulier le cas des ligands des AhR, des acides biliaires et des plasmalogènes. Ces molécules d’origine bactérienne sont capables de réguler la réponse immunitaire. Elles pourraient donc représenter de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention ou le traitement de la GVHD.
Après une telle greffe, certains patients ne développent jamais de GvHD, malgré l’arrêt des immunosuppresseurs. Dans cette situation, appelée tolérance opérationnelle, le système immunitaire est fonctionnel mais ne s’attaque pas au patient. Lors de la greffe, les différences au sein du système immunitaire entre les receveurs ayant une tolérance opérationnelle et les receveurs non tolérants s’expliquent par des variations significatives d’expression des gènes (transcriptome) et des métabolites (métabolome). Dans la dernière étude (février 2022), L Dubouchet, D Michonneau et al. observent alors par différentes techniques de biologie moléculaire « -omiques » :
- Chez les patients non tolérants, des altérations centrées sur les lymphocytes T et B activés. Elles sont caractérisées par la présence d’une protéine membranaire particulière jouant un rôle dans la régulation de la migration et de l’adhérence des cellules (CD38+).
- Chez les patients tolérants, la présence de sous-populations de cellules ayant des fonctions régulatrices. Des analyses de séquençage d’ARN ont mis en évidence une surexpression de l’ectoenzyme* NT5E (encore appelée CD73, enzyme génératrice d’adénosine à partir de la dégradation de l’AMP). Cela pourrait contrebalancer les fonctions enzymatiques du CD38 et ainsi réguler la réponse immunitaire.
De plus, des analyses métabolomiques ont suggéré un rôle central des androgènes dans l’établissement de la tolérance opérationnelle.
Conclusion : l’équilibre entre un état immunitaire activé par CD38 et la production d’adénosine (immunosuppressive) liée à CD73 peut être un régulateur clé de la tolérance opérationnelle.
Publications :
1- Metabolomics analysis of human acute graftversus-host disease reveals changes in host and microbiota-derived metabolites, David Michonneau et al., Nature Communication Edition déc 2019.
2- Operational tolerance after hematopoietic stem cell transplantation is characterized by distinct transcriptional, phenotypic, and metabolic signatures. Dubouchet L …. & Michonneau, Science Translational Medecine, 2022.
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